1646年八月三十日，孙可望率4万大西军抵达了寻甸城下，随即向城内派出了劝降使者，但领兵守卫寻甸城的云南按察使杨畏知断然否决了孙可望的劝降提议，于是，孙可望便下令强攻寻甸城。
杨畏知手上有五千来源很复杂的守军，其中有卫所兵、有营兵，但更多是应招而来的云南各地土司兵马，拿着这些战斗力参差不齐的部队，杨畏知硬顶了孙可望十五天，直到与府城呈掎角之势的寻甸卫、凤栖千户所相继失陷后，杨畏知这才带着部分兵马突出了重围，逃往了武定军民府重整。
夺取了寻甸府城后，孙可望继续南下，然后兵不血刃的夺取了嵩明州，嵩明州失陷后，昆明城已经毫无遮挡的暴露在了大西军的兵锋之下，因此第十三代黔国公沐天波便奉着母亲陈氏和妻子焦氏逃往了大理。
沐天波逃跑后，云南巡抚严起恒也以到徵江府组织援军的名义，跟着弃城而逃；云南布政使唐廉和云南府知府李华倒是不肯离城逃命，但他们却无法组织起必要的守城部队，因此当孙可望军杀到后，两人相继饮药自杀了。
唐廉和欧文韬自杀殉国后，云南府同知黄文知也在杀死妻妾后，投井自杀；剩下云南府推官耿化龙打开城门，将孙可望恭恭敬敬的迎了进来由此，黔国公府来不及运走的二百多年的积蓄，全部落在了孙可望的手中，成为孙可望扩军备战的底气。
昆明城的丢失，动摇了明廷对云南的统治，因此武定土司吾必奎率先发动了叛乱，但此时恰好杨畏知残部正在武定境内，因此吾必奎刚一竖旗反明，就被杨畏知以迅雷不及掩耳之势会同吾必奎的吾心奎给联手剿灭了。
吾必奎的叛乱虽然被平定了，但也刺激了不少的野心家，譬如蒙自土司沙定洲、宁州土司禄永命等也陆续不听沐天波及严起恒的命令，做起了割据一方的迷梦。
幸运的是，昆明城的失守并没有影响到明军在曲靖方向的抵抗，这不，在云南提学使欧文韬帅领7000明军在曲靖府城顽强死守，拖住了率领东路大西军的刘文秀的脚步，保证了徵江府、广西府、广南府、临安府、元江府等更广大地区的安全。
当然，欧文韬能以7000同样芜杂的兵马守住曲靖，固然是曲靖城防坚固、易守难攻的缘故，也因为从遵义赶来的总督路振飞率部从安南卫西进，抵达了平夷卫，对刘文秀部形成了侧翼威胁的缘故，所以，抽走一多半兵力去迎战路部的刘文秀才无法强攻下众志成城的曲靖府城。